Nieuws - De voorpost tegen kanker: universele kankermarkers

MINI REVIEW

De buitenpost tegen kanker: universele markers voor alleen kanker

Chengchen Qian1, Xiaolong Zou2, Wei Li1,3, Yinshan Li4, Wenqiang Yu5

1Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd, Shanghai 200233, China;2 Afdeling Algemene Chirurgie, het eerste aangesloten ziekenhuis van de Harbin Medical University, Harbin 150001, China;3Shandong Epiprobe Medical Laboratory Co., Ltd, Heze 274108, China;4 Volksziekenhuis van de autonome regio Ningxia Hui, Ningxia Medical University, Yinchuan 750002, China;5Shanghai Public Health Clinical Center & Department of General Surgery, Huashan Hospital & Cancer Metastase Institute & Laboratory of RNA Epigenetics, Institutes of Biomedical Sciences, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China

ABSTRACT

Kanker is wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak.Vroegtijdige detectie van kanker kan de sterfte aan alle soorten kanker verlagen;Voor de meeste soorten kanker ontbreken echter effectieve biomarkers voor vroege detectie.DNA-methylatie is altijd een belangrijk doelwit geweest, omdat DNA-methylatie meestal plaatsvindt vóór andere detecteerbare genetische veranderingen.Bij het onderzoeken van de gemeenschappelijke kenmerken van kanker met behulp van een nieuwe gidspositioneringssequencing voor DNA-methylatie, is een reeks universele markers voor alleen kanker (UCOM's) naar voren gekomen als sterke kandidaten voor effectieve en nauwkeurige vroege detectie van kanker.Hoewel de klinische waarde van de huidige biomarkers voor kanker wordt verminderd door de lage gevoeligheid en/of lage specificiteit, zorgen de unieke kenmerken van UCOM's voor klinisch betekenisvolle resultaten.Validatie van het klinische potentieel van UCOM's bij long-, baarmoederhals-, endometrium- en urotheelkanker ondersteunt verder de toepassing van UCOM's bij meerdere soorten kanker en verschillende klinische scenario's.In feite worden de toepassingen van UCOM's momenteel actief onderzocht met verdere evaluatie op het gebied van de vroege detectie van kanker, aanvullende diagnose, werkzaamheid van de behandeling en monitoring van herhaling.De moleculaire mechanismen waarmee UCOM's kankers detecteren, zijn de volgende belangrijke onderwerpen die moeten worden onderzocht.De toepassing van UCOM's in scenario's in de echte wereld vereist ook implementatie en verfijning.

SLEUTELWOORDEN

Kankerdetectie;kankerscreening;DNA-methylatie;epigenetica van kanker;biomarkers voor kanker

Waarom we dringend nieuwe nodig hebben biomarkers?

Na ruim een eeuw kankerbestrijding is kanker nog steeds de meest dodelijke biologische bedreiging voor de mensheid.Kanker blijft een mondiaal gezondheidsprobleem, met naar schatting 19,3 miljoen nieuwe gevallen en bijna 10 miljoen sterfgevallen in 20201. In 2020 werden in China naar schatting 4,6 miljoen nieuwe gevallen van kanker gediagnosticeerd, wat volgens GLOBOCAN 23,7% van de nieuwe gevallen van kanker wereldwijd vertegenwoordigt1.Bovendien werden in 2020 in China ongeveer 3 miljoen sterfgevallen toegeschreven aan kanker, wat neerkomt op 30% van de mondiale kankergerelateerde sterfgevallen1.Deze statistieken gaven aan dat China op de eerste plaats staat wat betreft de incidentie en het sterftecijfer van kanker.Bovendien bedraagt de vijfjaarsoverleving bij kanker 40,5%, wat 1,5 keer lager is dan de vijfjaarsoverleving in de Verenigde Staten2,3.De relatief lagere overlevings- en hogere sterftecijfers in China dan in landen met hogere menselijke ontwikkelingsindexen suggereren dat een efficiënt en kosteneffectief kankerpreventie- en surveillancesysteem dringend nodig is.Vroegtijdige detectie van kanker is een van de meest kritische elementen in een gezondheidszorgsysteem.Vroegtijdige detectie van kanker kan bij vrijwel alle soorten kanker de prognose en overleving in een vroeg stadium verbeteren4.Succesvolle screeningstrategieën hebben geleid tot een aanzienlijke daling van de incidentie en sterftecijfers van baarmoederhals-, borst-, colorectale en prostaatkanker.

Het is echter geen gemakkelijke opgave om kanker vroegtijdig op te sporen.Het onderzoeken van de biologie en prognose van kanker in een vroeg stadium, het identificeren en valideren van betrouwbare biomarkers voor vroege detectie en het ontwikkelen van toegankelijke en nauwkeurige technologieën voor vroege detectie zijn altijd de grootste obstakels in het proces geweest4.Nauwkeurige detectie van kanker kan goedaardige van kwaadaardige laesies onderscheiden, wat onnodige procedures helpt voorkomen en verder ziektebeheer vergemakkelijkt.De huidige strategieën voor vroege detectie omvatten biopsieën op basis van endoscopen, medische beeldvorming, cytologie, immunoassays en biomarkertests5-7.Omdat biopsieën op basis van endoscopen opdringerig en kostbaar zijn, dragen ze een inherent zware last als grote medische procedure die afhankelijk is van professioneel personeel.Net als cytologie zijn beide screeningsmethoden afhankelijk van medische professionals en gebaseerd op persoonlijk oordeel, met prestaties die verre van ideaal zijn8.Daarentegen zijn immunoassays zeer onnauwkeurig, gezien de hoge fout-positieve cijfers.Medische beeldvorming vereist als screeningstactiek dure apparatuur en gespecialiseerde technici.Medische beeldvorming is dan ook uiterst beperkt vanwege de lage toegankelijkheid.Om al deze redenen lijken biomarkers een betere optie te zijn voor de vroege detectie van kanker.

Correspondentie aan: Yinshan Li en Wenqiang Yu

Email: liyinshan@nxrmyy.com and wenqiangyu@fudan.edu.cn

ORCID-ID: https://orcid.org/0009-0005-3340-6802 en

https://orcid.org/0000-0001-9920-1133

Ontvangen op 22 augustus 2023;geaccepteerd op 12 oktober 2023;

online gepubliceerd op 28 november 2023.

Verkrijgbaar op www.cancerbiomed.org

Naamsvermelding-Niet-commerciële 4.0 internationale licentie

Biomarkers worden momenteel gecategoriseerd als eiwitten, DNA-mutatiemarkers, epigenetische markers, chromosomale afwijkingen, RNA-markers die rechtstreeks van tumoren zijn afgeleid, of tumorfragmenten die indirect uit lichaamsvloeistoffen zijn verkregen.Eiwitmarkers zijn de meest toegepaste biomarkers bij de screening en diagnose van kanker.Eiwitbiomarkers worden, als screeningsbiomarkers, beperkt door de neiging om te worden beïnvloed door goedaardige laesies, wat leidt tot overdiagnose en overbehandeling, zoals is gerapporteerd voor α-foetoproteïne en prostaatspecifiek antigeen (PSA)9,10.Tot RNA-markers behoren genetische expressiepatronen en andere niet-coderende RNA-markers. Een combinatie van genetische expressie-RNA-markers kan worden gedetecteerd met behulp van urinemonsters, waarvan de gevoeligheid verre van bevredigend was (60%) voor primaire tumoren, en waarvan de detectie kan worden beïnvloed door de gemakkelijke afbraak van RNA in de normale omgeving .Genetische en epigenetische markers worden beide geconfronteerd met het probleem van de prevalentie in tumoren en de beperking tot kankertypen.

DNA-methylatie is een sterke kandidaat als biomarker voor vroege detectie sinds het voor het eerst in verband werd gebracht met kanker door Feinberg in 198312. DNA-methylatieafwijkingen worden waargenomen in alle stadia van kanker, al in het precancereuze stadium.Afwijkende DNA-hypermethylering vindt meestal plaats op CpG-eilanden in genpromoters om tumorsuppressors tegen te gaan13,14.Studies hebben ook gesuggereerd dat abnormale DNA-hypermethylering betrokken is bij de opregulatie van ontwikkelingsregulatoren.De DNA-methylatievallei, die vaak wordt geassocieerd met ontwikkelingsregulatoren en hypergemethyleerde kankers, zou de genexpressiemodus kunnen omschakelen naar een stabielere DNA-methylatie-afhankelijke modus en de verbinding met gemethyleerde histon H3K27me3 en geassocieerde polycomb-eiwitten kunnen verminderen.

Van het grote aantal gepubliceerde DNA-methyleringsmarkers zijn er verschillende met succes op de markt verschenen;De huidige gecommercialiseerde DNA-methyleringsmarkers en diagnostische panels moeten het potentieel van vroege detectie van kanker echter nog om meerdere redenen volledig ontsluiten18.Hoewel ze meestal acceptabele prestaties laten zien met behulp van database-informatie, presteren deze biomarkers doorgaans minder ideaal in de echte wereld vanwege het feit dat monsters uit de echte wereld vaak complexer zijn en niet zo representatief als de monsters die in de databases zijn geselecteerd.Er is aangetoond dat op de volgende generatie sequencing gebaseerde multi-kanker methylatie vroege detectie een gevoeligheid van slechts 16,8% en 40,4% heeft bij respectievelijk stadium I en II kankers19.Vroege detectietests vereisen een grotere stabiliteit en nauwkeurigere biomarkers.

Ontdekking van universele kankermarkers (UCOM) met behulp van Guide Positioning Sequencing (GPS)

Ondanks tientallen jaren van kankeronderzoek zijn er nog geen bevredigende preventie en behandeling gerealiseerd.Er zijn nieuwe methodologieën nodig om onderzoekers in staat te stellen kanker grondig te evalueren.In de afgelopen 23 jaar zijn zes kankerkenmerken, zoals het ontwijken van apoptose, weefselinvasie en metastase, enz., uitgebreid naar 14 door kenmerken op te nemen zoals niet-mutationele epigenetische herprogrammering en polymorfe microbiomen .Naarmate er meer details over kanker worden onthuld, worden er meer perspectieven geïntroduceerd in het kankeronderzoek.Het kankeronderzoek is geleidelijk in een nieuw tijdperk terechtgekomen, in twee richtingen (gemeenschappelijkheid en individualiteit).Met de ontwikkeling van precisie-oncologie in de afgelopen jaren neigt de focus van het kankeronderzoek naar geïndividualiseerde, gerichte therapie en de heterogeniteit van kanker22.Recentelijk geïdentificeerde kankerbiomarkers hebben zich dus vooral gericht op specifieke soorten kanker, zoals PAX6-cervixkanker23 en BMP3 voor colorectale kanker24.De prestaties van deze biomarkers die specifiek zijn voor kankertypen variëren, maar het is nog steeds niet mogelijk voor gevoelige individuen om gelijktijdig screening op alle kankers te ondergaan vanwege de beperking van de biologische monsterverwerving en de hoge kosten.Het zou ideaal zijn als we in een vroeg stadium één enkele, robuuste biomarker zouden kunnen identificeren die effectief is voor alle soorten kanker.

Om een dergelijk ideaal doel te bereiken moet een betere biomarkerkandidaat worden geselecteerd uit de lijst met potentiële biomarkertypen.Van alle genetische en epigenetische profielen is bekend dat DNA-methyleringsafwijkingen verband houden met kanker en behoren tot de eerste, zo niet de eerste, kankergerelateerde afwijkingen die chronologisch voorkomen.Het onderzoek naar DNA-methylatie begon vroeg, maar werd gehinderd door het gebrek aan onderzoeksmethoden.Van de 28 miljoen potentiële gemethyleerde CpG-plaatsen in het genoom moet een beheersbaar aantal worden gedetecteerd en op één lijn worden gebracht met het genoom om de tumorigenese beter te begrijpen.Whole genome bisulfite sequencing (WGBS), dat wordt beschouwd als de gouden standaard voor DNA-methylatiesequencing, kan slechts 50% van de Cs in kankercellen dekken vanwege de aard van de bisulfietbehandeling die DNA-fragmenten breekt en de genoomcomplexiteit verlaagt tijdens de behandeling. de transformatie van Cs-naar-Ts25.Andere methoden, zoals 450k-chips, dekken slechts 1,6% van de genoommethylering.Gebaseerd op 450.000 gegevens heeft een DNA-methylatiedetectiepanel een gevoeligheid van 35,4% voor 6 soorten stadium I-kankers26.Beperkingen van kankertypes, slechte prestaties en ruis gegenereerd door detectiemethoden in het analyseproces zijn de grootste obstakels geworden voor detectiepanels voor pankanker.

Om de epigenetische patronen van cellen tijdens tumorigenese en metastase beter te onderzoeken, hebben we een unieke GPS ontwikkeld voor genoombrede DNA-methylatiedetectie, die tot 96% van de CpG-sites bestrijkt in 0,4 miljard metingen .GPS is een bilaterale sequencingmethode die gebruik maakt van een 3'-uiteinde van een DNA-fragment van niet-converteerbare methylcytosines na behandeling met bisulfiet, die de uitlijning van de DNA-methylatieberekening van het 5'-uiteinde begeleidt door middel van pair-end sequencing (Figuur 1) .De methyl-cytosine-geleidende streng, die fungeert als een matrijsstreng, helpt bij de uitlijning van hoge GC-regio's, waardoor de meest verlaten sequentiegegevens in traditionele WGBS worden hersteld.De hoge dekkingsfunctie van GPS levert een enorme hoeveelheid DNA-methylatie-informatie op, waardoor we kankermethylatieprofielen met een aanzienlijk hogere resolutie kunnen onderzoeken in eerder onderontwikkelde gebieden.

GPS biedt ons een krachtig hulpmiddel om de homogeniteit van kanker te onderzoeken, wat het kankeronderzoek aanzienlijk kan vereenvoudigen en mogelijk een universele verklaring kan vinden voor tumorigenese en metastase.Bij het analyseren van GPS-gegevens van kankercellijnen werd vaak een uniek fenomeen aangetroffen.Er waren een aantal regio's die abnormaal hypergemethyleerd leken te zijn in meerdere soorten kankermonsters.Deze onverwachte bevinding werd vervolgens gevalideerd om als UCOM's te dienen.Er zijn meer dan 7.000 monsters van 17 soorten kanker in de database van The Cancer Genome Atlas (TCGA) geanalyseerd, waaronder we de eerste UCOM, HIST1H4F, een histon-gerelateerd gen dat hypermethyleerd is bij alle soorten kanker.Vervolgens werd een reeks UCOM's gevonden en gevalideerd in de TCGA-database, de Gene Expression Omnibus (GEO)-database en klinische monsters uit de echte wereld.Vanaf nu zijn HIST1H4F, PCDHGB7 en SIX6 gevonden en gevalideerd als UCOM's.De onverwachte ontdekking van UCOMs biedt een krachtig antwoord op de behoefte aan vroege detectie van kanker.UCOM's bieden een oplossing voor de detectie van meerdere kankers met één marker.

Kenmerken van UCOM's

Na validatie is aangetoond dat UCOM's vier belangrijke kenmerken vertonen die UCOM's in staat stellen de werkzaamheid van de huidige biomarkers te overtreffen (Figuur 2).

Uniek voor maligniteit

UCOM's zijn uniek voor kanker- of pre-kankerlaesies en worden niet beïnvloed door normale fysiologische veranderingen.Sommige van de huidige kankergerelateerde markers die op grote schaal worden toegepast bij vroege detectie en/of screening hebben tot overdiagnose geleid.Verhoogde PSA-waarden, een klinisch erkend screeningsinstrument, worden ook gedetecteerd bij goedaardige aandoeningen, zoals prostaathyperplasie en prostatitis10.De overdiagnose en de daaruit voortvloeiende overbehandeling leiden tot een verminderde kwaliteit van leven als gevolg van darm-, urineweg- en seksuele complicaties28.Andere op eiwitten gebaseerde en veelgebruikte biomarkers in de klinische setting, zoals CA-125, hebben geen significante voordelen opgeleverd, terwijl er sprake is van overdiagnose en overbehandeling29.De hoge specificiteit van UCOM's voor maligniteiten vermijdt deze tekortkomingen.De UCOM, PCDHGB7, maakt efficiënt onderscheid tussen hooggradige plaveiselcelintra-epitheliale laesies (HSILs) en baarmoederhalskanker van normale monsters en laaggradige plaveiselcelintra-epitheliale laesies (LSILs), terwijl de meeste andere biomarkers baarmoederhalskanker alleen kunnen onderscheiden van normale monsters30.Hoewel PCDHGB7 geen significante verschillen detecteert tussen normaal endometrium en endometriumhyperplasie, worden er wel significante verschillen gedetecteerd tussen normaal endometrium en atypische hyperplasie, en worden op basis van PCDHGB731 nog grotere verschillen gedetecteerd tussen normaal endometrium en endometriumkanker (EC).UCOM's zijn uniek voor kwaadaardige laesies in databases en klinische monsters.Vanuit het perspectief van een patiënt verlagen unieke UCOM's de drempel voor het begrijpen van complexe indicaties van verschillende slecht presterende instabiele biomarkers en de bijbehorende angst tijdens het evaluatieproces.Vanuit het perspectief van de arts onderscheiden unieke UCOM's maligniteiten van goedaardige laesies, wat helpt bij de triage van patiënten en onnodige medische procedures en overbehandeling vermindert.Daarom verminderen unieke UCOM's de redundantie van het medische systeem, verlichten ze de systeemproblemen en maken ze meer medische middelen beschikbaar voor mensen in nood.

Figuur 1 Schematische voorstelling van de GPS-workflow voor DNA-methylatiedetectie.Grijze lijn: invoer-DNA-sequentie;rode lijn: DNA behandeld met T4 DNA-polymerase, waarbij cytosine wordt vervangen door 5'-methylcytosine aan het 3'-uiteinde van de input;blauw C met mij: gemethyleerde cytosine;blauw C: niet-gemethyleerde cytosine;geel T: thymine25.

Alles of niets

UCOM's zijn alleen aanwezig in kankercellen en worden stabiel gedetecteerd in bijna alle kankercellen.Er werd gevalideerd dat HIST1H4F hypermethyleerd is in bijna alle tumortypen, maar niet in normale monsters27.Op vergelijkbare wijze is ook aangetoond dat PCDHGB7 en SIX6 in alle tumormonsters hypermethyleerd zijn, maar niet in normale monsters30-32.Dit unieke kenmerk verbetert de prestaties van UCOM's aanzienlijk met betrekking tot de detectielimiet en gevoeligheid.Slechts 2% van de kankercellen kan in monsters worden gedifferentieerd, waardoor UCOM's een veel gevoeliger biomarker zijn dan de meeste bestaande biomarkers. Als biomarker die wordt gebruikt voor de detectie van colorectale kanker, komen KRAS-mutaties slechts voor in ongeveer 36% van de gevallen van colorectale kanker. wat wijst op een laag diagnostisch potentieel33.De lage prevalentie van KRAS-mutaties bij colorectale kanker beperkt KRAS in combinatie met andere biomarkers.In feite lijkt een combinatie van biomarkers in eerste instantie misschien veelbelovend, maar levert niet altijd een bevredigend resultaat op, laat veel meer ruis zien in de detectieanalyse en brengt doorgaans ingewikkelder experimentele procedures met zich mee.Daarentegen bestaan PCDHGB7 en andere UCOM's bij alle vormen van kanker.UCOM's detecteren kankercomponenten in verschillende soorten kankermonsters met uiterste precisie, terwijl complexe ruisonderdrukkende analyseprocessen worden geëlimineerd.Het is niet moeilijk om kanker op te sporen in een overvloedig monster, maar het is een enorme uitdaging om kanker op te sporen in een klein monster.UCOM's zijn in staat kleine hoeveelheden kanker te detecteren.

Figuur 2 Kenmerken van UCOM's.

Kankerdetectie voorafgaand aan pathologische veranderingen

UCOM's kunnen worden gedetecteerd in het pre-kankerstadium voorafgaand aan pathologische veranderingen.Als epigenetische biomarkers komen UCOM-afwijkingen in een eerder stadium voor dan fenotypische afwijkingen en zijn ze detecteerbaar gedurende de tumorgenese, progressie en metastase34,35.De gevoeligheid van UCOM in de loop van de tijd verbetert de prestaties van UCOM bij het detecteren van kanker in een vroeg stadium en pre-kankerlaesies.Detectie van kanker in een vroeg stadium op basis van biopsieën en cytologie kan zelfs voor de meest ervaren pathologen moeilijk zijn.Een enkele biopsie verkregen via colposcopie is als positief gerapporteerd in 60,6% van de HSIL+-monsters.Voor meerdere laesies zijn aanvullende biopsieën nodig om de gevoeligheid te vergroten36.De UCOM, PCDHGB7, heeft daarentegen een gevoeligheid van 82% voor HSIL+-monsters en overtreft daarmee de gevoeligheid van biopsieën en de meeste biomarkers30.De methyleringsmarker, FAM19A4, heeft een gevoeligheid van 69% voor CIN2+, wat vergelijkbaar is met cytologie, maar CIN1 niet kan onderscheiden van normale monsters37.Er is aangetoond dat UCOM's een veel gevoeligere biomarker voor vroege detectie zijn.Vergeleken met op ervaring gebaseerde pathologen hebben UCOM's een superieure detectiegevoeligheid voor kankers in een vroeg stadium, wat op zijn beurt bijdraagt aan een verbeterde prognose en overleving van kanker30.Bovendien bieden UCOM's een detectieplatform dat toegankelijk is voor gebieden waar ervaren pathologen ontbreken en dat de detectie-efficiëntie aanzienlijk verbetert.Met uniforme bemonsterings- en detectieprocedures levert UCOM-detectie stabiele en gemakkelijk te interpreteren resultaten op die beter passen bij een screeningprotocol waarvoor minder professioneel personeel en medische middelen nodig zijn.

Gemakkelijk te detecteren

De huidige methoden voor DNA-methylatiedetectie zijn ingewikkeld en tijdrovend.De meeste methoden vereisen bisulfiettransformatie, wat een verlies aan monsterkwaliteit veroorzaakt en mogelijk onstabiele en onnauwkeurige resultaten oplevert.De slechte reproduceerbaarheid veroorzaakt door behandeling met bisulfiet leidt mogelijk tot verwarring bij artsen en patiënten en interfereert verder met de follow-up- en/of behandelingsstrategieën.Daarom hebben we de methode van UCOM-detectie verder aangepast om problematische bisulfietbehandeling van de monsters te voorkomen, tegemoet te komen aan de klinische toepassingsvereisten en de toegankelijkheid te verbeteren.We hebben een nieuwe methode ontwikkeld met behulp van methylatiegevoelige restrictie-enzymen gecombineerd met realtime fluorescerende kwantitatieve PCR (Me-qPCR) om de methyleringsstatus van UCOM's binnen 3 uur te kwantificeren met behulp van eenvoudige procedures (Figuur 3).Me-qPCR is geschikt voor meerdere soorten monsters, zoals klinische verzameling van lichaamsvloeistoffen en zelf verzamelde urinemonsters.Verzamelde klinische monsters kunnen worden verwerkt, opgeslagen en eenvoudig worden gedetecteerd met behulp van gestandaardiseerde en geautomatiseerde DNA-extractie.Het geëxtraheerde DNA kan vervolgens rechtstreeks worden toegepast op het Me-qPCR-platform voor een eenpotreactie en outputkwantificeringsresultaten.Na een eenvoudige resultaatanalyse met behulp van diagnostische modellen die zijn aangepast en gevalideerd voor specifieke kankertypen, wordt de uiteindelijke bepaling van de UCOM-detectieresultaten geïnterpreteerd en gepresenteerd als een semi-kwantitatieve waarde.Het Me-qPCR-platform presteert beter dan de traditionele bisulfiet-pyrosequencing bij UCOM-detectie en bespaart tegelijkertijd 3 uur bisulfietconversie, volgens het EZ DNA Methylation-Gold kit-protocol.Het innovatieve methyleringsdetectieplatform maakt UCOM-detectie stabieler, nauwkeuriger en toegankelijker30.

Figuur 3 Detectieproces van UCOM's.Monstertypen omvatten professioneel bemonsterde BALF, Pap-borstel en/of zelf verzamelde urine.Het DNA-extractieproces kan worden ondergebracht in een automatische extractor, waarvan het product direct kan worden gedetecteerd door qPCR.

Toepassing van UCOM's

Longkanker

Longkanker is wereldwijd de op een na meest gediagnosticeerde en meest dodelijke vorm van kanker, goed voor 11,4% van de nieuwe gevallen en 18,0% van de nieuwe sterfgevallen1.Van alle diagnoses is 85% niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en 15% kleincellige longkanker (SCLC), die een hoger niveau van maligniteit heeft38.Lage dosis computertomografie (LDCT)-scannen is de momenteel aanbevolen screeningsmethode voor longkanker en het is aangetoond dat het de vroege detectie verbetert en de mortaliteit vermindert6;Vanwege de lage specificiteit en slechte toegankelijkheid moet LDCT echter nog dienen als een bevredigende screeningsmethode, net als andere veel voorkomende kankermarkers, zoals CEA39.De kosten en het potentieel voor gemiste diagnoses en verkeerde diagnoses van de LDCT-screeningstrategie belemmeren de voortgang van de promotie van screening op longkanker40.HIST1H4F, een UCOM, heeft een enorm potentieel als biomarker voor vroege detectie in monsters van bronchoalveolaire vloeistof (BALF)27.HIST1H4F is gehypermethyleerd bij longadenocarcinoom en plaveiselcelcarcinoom van de longen, met een detectiespecificiteit van 96,7% en gevoeligheid van 87,0% (Figuur 4A), en uitzonderlijke prestaties voor stadium I-kankers .HIST1H4F heeft een specificiteit van 96,5% en een gevoeligheid van 85,4% voor NSCLC, en respectievelijk 96,5% en 95,7% voor SCLC27.Bovendien hebben monsters van acht andere soorten kanker, waaronder pancreas- en colorectale kankers, gevalideerd dat HIST1H4F bij alle acht typen hypermethyleert .

Baarmoederhalskanker

Baarmoederhalskanker was de vierde meest gediagnosticeerde kanker en de vierde belangrijkste oorzaak van sterfgevallen door kanker bij vrouwen in 2020, goed voor 3,1% van de nieuwe gevallen en 3,4% van de kankergerelateerde sterfgevallen wereldwijd1.Om baarmoederhalskanker tegen 2030 uit te bannen, zoals voorgesteld door de WHO, is vroege detectie van baarmoederhalskanker een noodzaak.Als het in een vroeg stadium wordt ontdekt, bedraagt de vijfjaarsoverleving bij invasieve baarmoederhalskanker 92%41.De richtlijnen van de American Cancer Society (ACS) suggereren cervicale cytologietests, primaire HPV-tests of cotests voor screening42.Cervicale cytologie is invasief en kan slechts 63,5% van de CIN2+-gevallen detecteren37.

PCDHGB7 heeft daarentegen veel beter gepresteerd met behulp van uitstrijkjes en vaginale afscheidingen, en kan HSIL efficiënt onderscheiden van LSIL in een ultravroeg stadium.PCDHGB7 alleen heeft een gevoeligheid van 100,0% en een specificiteit van 88,7% voor baarmoederhalskanker (Figuur 4B), en een gevoeligheid en 88,7% specificiteit van 82,1% voor HSIL+-monsters30.PCDHGB7 heeft ook een gevoeligheid van 90,9% en een specificiteit van 90,4% in vaginale secretiemonsters voor baarmoederhalskanker, die veel gemakkelijker te verzamelen zijn30.In combinatie met de hoogrisico (hr)HPV-test of Thinprep Cytology Test (TCT) heeft PCDHGB7 een verhoogde sensitiviteit van 95,7% en specificiteit van 96,2%, wat aanzienlijk hoger is dan die van de hrHPV-test (20,3%), TCT (51,2%). ), en de twee gecombineerd (57,8%) voor baarmoederhalskanker30.Er is ook aangetoond dat PCDHGB7 hypermethyleerd is bij 17 soorten kanker uit de TCGA-database, wat aangeeft dat het geschikt is in de UCOM-familie30.

Figuur 4 UCOM's zijn gevalideerd bij vier soorten kanker in grootschalige klinische onderzoeken.A. Prestaties van HIST1H4F, een UCOM, bij de detectie van longkanker van 508 monsters.B. Prestaties van PCDHGB7, een UCOM, bij de detectie van baarmoederhalskanker van 844 monsters.C. Prestaties van PCDHGB7, een UCOM, bij de detectie van endometriumkanker van 577 endometrium Pap- en Tao-borstelmonsters.D. Prestaties van SIX6, een UCOM, bij de detectie van urotheelkanker van 177 monsters.

EC is wereldwijd een van de meest voorkomende vormen van kanker in het vrouwelijke voortplantingsstelsel, met naar schatting 4,2 miljoen nieuwe gevallen en 1% van de kankergerelateerde sterfgevallen per jaar1.Met een succesvolle diagnose in een vroeg stadium is EC te genezen en heeft het een vijfjaarsoverleving van 95% voor stadium I-kanker.Patiënten die symptomatisch zijn, zoals abnormale baarmoederbloedingen, ondergaan periodieke klinische evaluatie en ondergaan invasieve en pijnlijke biopsieprocedures, ondanks dat slechts 5% tot 10% uiteindelijk EC ontwikkelt43.Transvaginale echografie, als de gebruikelijke detectiemethode, is zeer onbetrouwbaar vanwege het onvermogen om goedaardige van kwaadaardige endometriumveranderingen te onderscheiden en het hoge percentage vals-positieve resultaten44.

Er werd een parallelle vergelijking uitgevoerd van serum CA-125, een algemeen geïmplementeerde EC-biomarker, en PCDHGB7.Serum CA-125 had een gevoeligheid van 24,8%, wat suggereert dat CA-125 een inadequate marker is voor EC ondanks een specificiteit van 92,3%31.PCDHGB7-detectie met behulp van Pap-borstelmonsters leverde een gevoeligheid op van 80,65% en een specificiteit van 82,81% voor ECatall-stadia, terwijl een Tao-borstel een gevoeligheid had van 61,29% en een specificiteit van 95,31%.Het diagnostische model PCDHGB7, gebaseerd op Me-qPCR, leverde een gevoeligheid van 98,61%, een specificiteit van 60,5% en een algehele nauwkeurigheid van 85,5% op, met behulp van Pap- en Tao-borstelmonsters (Figuur 4C)31.

Urotheliale kanker

Urotheelkanker, bestaande uit blaas-, nierbekken- en urineleiderkanker, was de zevende meest gediagnosticeerde kanker in 2020 wereldwijd, en veroorzaakte 5,2% van de nieuwe gevallen en 3,9% van de sterfgevallen1.Urotheliale kankers, waarvan meer dan 50% blaaskanker is, waren in 2022 de vierde meest gediagnosticeerde kanker in de Verenigde Staten, goed voor 11,6% van de nieuw gediagnosticeerde gevallen3.Ongeveer 75% van de blaaskankers wordt geclassificeerd als niet-spierinvasieve blaaskanker die beperkt is tot het slijmvlies of de submucosa45.Een cystoscopiebiopsie is de gouden standaard voor het diagnosticeren van urotheelkanker, geïmplementeerd door fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) en cytologietests.FISH en cytologie hebben slechte diagnostische prestaties, en cystoscopie is indringend en heeft het onderliggende risico dat microlaesies worden gemist, laesies verkeerd worden geïnterpreteerd en mogelijk een verspreiding of terugval van kanker wordt veroorzaakt46.Er werd ook aangetoond dat de eerder gevalideerde UCOM, PCDHGB7, gehypermethyleerd is bij urotheelkanker, met een oppervlakte onder de curve van 0,86, wat een potentieel diagnostisch vermogen suggereert30.Om meer UCOM's verder te valideren en meer monstertypes beter te kunnen huisvesten, werd SIX6, een nieuwe UCOM, onderzocht en vertoonde een uitstekend diagnostisch potentieel bij de vroege detectie van urotheelkanker met behulp van urinemonsters op het Me-qPCR-platform.SIX6-detectie met behulp van urinemonsters toonde een competitieve gevoeligheid van 86,7% en een specificiteit van 90,8% (Figuur 4D), terwijl het niet-invasief en gemakkelijk te verkrijgen was32.Het potentieel van SIX6 bij het monitoren van metastasen en de evaluatie van de werkzaamheid van de behandeling wordt momenteel onderzocht.

De toekomst en uitdagingen

UCOM's presteren sterk op het gebied van het diagnostisch potentieel van meerdere vormen van kanker, maar er is nog veel werk te doen.We hebben de lijst met UCOM’s uitgebreid en zijn actief bezig met het valideren van UCOM’s bij meer soorten kanker, inclusief de soorten die traditioneel moeilijk te detecteren zijn.Validatieresultaten van TCGA-databases hebben de toepassing van UCOM's bij meer soorten kanker en meer situaties verder bevestigd.Uit een voorlopig onderzoek is gebleken dat UCOM's een robuust diagnostisch potentieel hebben voor cholangiocarcinomen en adenocarcinomen van de pancreas, die met de huidige screeningmethoden vrijwel onmogelijk in een vroeg stadium te diagnosticeren zijn32,47.Het vermogen om zeldzame kankers met UCOMs te detecteren kan worden benut met circulerend tumor-DNA (ctDNA) door een verbeterd platform voor vloeibare biopsie48.Een onderzoek met een plasma-DNA-gebaseerd pankankerdetectiepanel leverde een gevoeligheid op van 57,9%49.Ondanks de hoge specificiteit laten de algemene prestaties zien dat er nog steeds ruimte voor verbetering is.

De unieke kenmerken van UCOM's hebben ook het onderzoek naar het UCOM-potentieel bij de evaluatie van de werkzaamheid van de behandeling en het monitoren van herhaling ondersteund.Volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) is medische beeldvorming de aanbevolen methodologie voor het monitoren van recidief en de evaluatie van de werkzaamheid van de behandeling, terwijl tumormarkers alleen voor beoordeling worden gebruikt50.In werkelijkheid worden beeldvormende benaderingen echter sterk beïnvloed door de frequentie en timing, en stellen patiënten daarom bloot aan hogere risico's en kosten51,52.SIX6 is gevalideerd om te dienen als voorspeller voor metastasen van borstkanker32.Op vloeibare biopsie gebaseerde ctDNA-monitoring maakt real-time surveillance mogelijk van minimale resterende ziektemaanden voorafgaand aan radiologische detectie, waardoor in het ideale geval de terugvalgerelateerde kankerprogressie wordt vertraagd en voorkomen53.Voorlopige resultaten suggereren dat UCOM's het niveau van kankerhypermethylering in realtime weerspiegelen onmiddellijk na de operatie en behandeling32.De hoge gevoeligheid van UCOM's en de toepasbaarheid in meerdere niet-intrusieve monstertypen zorgen ervoor dat UCOM's kunnen dienen als een nauwkeurige biomarker voor het monitoren van herhalingen, terwijl de hoge therapietrouw van de patiënt behouden blijft.

Tegelijkertijd is de publieke toegankelijkheid van de toets een ander groot probleem dat extra inspanningen vergt.Terwijl UCOM-detectiesamenwerkingen in meer ziekenhuizen zijn ingevoerd in de hoop meer patiënten hiervan te profiteren, worden pro bono detecties en screenings actief uitgevoerd op het Chinese platteland.UCOM's vereisen een betere toegankelijkheid om in aanmerking te komen als een haalbaar screeningsinstrument, vooral voor onderontwikkelde gebieden.

Hoewel de resultaten van de UCOM-toepassing in vroege detectie veelbelovend zijn, bestaan er nog veel onduidelijkheden over UCOM.Met actieve exploratie is aanvullend onderzoek gerechtvaardigd over waarom UCOM's universeel aanwezig zijn bij kankers.De onderliggende epigenetische regulatiemechanismen die ten grondslag liggen aan UCOMs zijn verder onderzoek waard, wat een nieuwe richting voor kankertherapieën zou kunnen rechtvaardigen.Terugkerend naar de wisselwerking tussen tumorhomogeniteit en heterogeniteit, zijn we geïnteresseerd in waarom UCOM's een uitzondering kunnen zijn op de meerderheid van de kankerbiomarkers die nauw verbonden zijn met specifieke kankertypes.De rol van door UCOM geïdentificeerde DNA-methyleringsafwijkingen bij tumorigenese, tumorprogressie en metastase is niet vastgesteld in het proces van verlies en herwinning van celidentiteit en vereist een grondige inspectie.Een ander groot belang ligt in de reikwijdte van de integratie van het homogeniteitskenmerk van UCOM's met weefsel-unieke markers in de hoop de precieze detectie van kankersporen en de identificatie van de oorsprong van tumorweefsel op een omgekeerde manier te benaderen.UCOM's kunnen een ideaal hulpmiddel zijn om kanker te voorkomen, kanker op te sporen en mogelijk kanker te verdedigen en te elimineren.

Steun verlenen

Dit werk werd ondersteund door het National Key R&D Program of China (Grant No. 2022BEG01003), de National Natural Science Foundation of China (Grant Nos. 32270645 en 32000505), een subsidie van de Heilongjiang Provincial Health Commission (Grant No. 2020-111) en een subsidie van het Heze Science and Technology Institute (subsidie nr. 2021KJPT07).

Belangenconflict verklaring

Wei Li is de R&D-directeur van Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd. Wenqiang Yu is lid van de wetenschappelijke adviesraad van Epiprobe.W. Yu en Epiprobe hebben aangevraagde patenten met betrekking tot dit werk goedgekeurd.Alle andere auteurs verklaren geen concurrerende belangen.

Bijdragen van auteurs

Bedacht en ontworpen het project: Chengchen Qian en Wenqiang Yu.

Schreef de krant: Chengchen Qian.

Maakte de illustraties: Chengchen Qian.

Het manuscript beoordeeld en geredigeerd: Xiaolong Zou, Wei Li, Yinshan Li en Wenqiang Yu.

Referenties

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, LaversanneM, Soerjomataram I, Jemal A, et al.Mondiale kankerstatistieken 2020: GLOBOCAN-schattingen van

incidentie en mortaliteit wereldwijd voor 36 kankersoorten in 185 landen.CA Kanker J Clin.2021;71: 209-49.

2. Xia C, Dong X, Li H, Cao M, Sun D, He S, et al.Kankerstatistieken in China en de Verenigde Staten, 2022: profielen, trends en determinanten.Chin MedJ (Engl).2022;135: 584-90.

3. Siegel RL, Miller KD, WagleNS, JemalA.Kankerstatistieken, 2023. CA Cancer J Clin.2023;73: 17-48.

4. Crosby D, BhatiaS, Brindle KM, Coussens LM, Dive C, Emberton M, et al.Vroege detectie van kanker.Wetenschap.2022;375: eaay9040.

5. Ladabaum U, Dominitz JA, KahiC, Schoen RE.Strategieën voor

screening op colorectale kanker.Gastro-enterologie.2020;158: 418-32.

6. Tanoue LT, Tanner NT, Gould MK, Silvestri GA.Screening op longkanker.Am J Respir Crit Care Med.2015;191: 19-33.

7. Bouvard V, WentzensenN, Mackie A, Berkhof J, BrothertonJ, Giorgi-Rossi P, et al.Het IARC-perspectief op screening op baarmoederhalskanker.N EngelsJ Med.2021;385: 1908-1918.

8. Xue P, Ng MTA, QiaoY.De uitdagingen van colposcopie voor screening op baarmoederhalskanker in LMIC's en oplossingen door kunstmatige intelligentie.BMC Med.2020;18: 169.

9. Johnson P, Zhou Q, Dao DY, Lo YMD.Circulerende biomarkers bij de diagnose en behandeling van hepatocellulair carcinoom.Nat Rev Gastro-enterol Hepatol.2022;19: 670-81.

10. Van PoppelH, Albreht T, Basu P, HogenhoutR, CollenS, Roobol M. Serum PSA-gebaseerde vroege detectie van prostaatkanker in Europa en mondiaal: verleden, heden en toekomst.Nat Rev Urol.2022;19:

562-72.

11. HolyoakeA, O'Sullivan P, Pollock R, Beste T, Watanabe J, KajitaY,

et al.Ontwikkeling van een multiplex RNA-urinetest voor de detectie en stratificatie van transitioneel celcarcinoom van de blaas.Clin Kanker Res.2008;14: 742-9.

12. Feinberg AP, Vogelstein B. Hypomethylering onderscheidt genen van sommige menselijke kankers van hun normale tegenhangers.Natuur.1983;301: 89-92.

13. Ng JM, Yu J. Promotor-hypermethylering van tumorsuppressorgenen als potentiële biomarkers bij colorectale kanker.IntJ Mol Sci.2015;16: 2472-96.

14. Esteller M. Epigenomica van kanker: DNA-methylomen en histon-modificatiekaarten.Nat ds. Genet.2007;8: 286-98.

15. Nishiyama A, Nakanishi M. Navigeren door het DNA-methylatielandschap van kanker.Trends Genet.2021;37: 1012-27.

16. Xie W, Schultz MD, ListerR, Hou Z, Rajagopal N, Ray P, et al.Epigenomische analyse van multilineaire differentiatie van menselijke embryonale stamcellen.Cel.2013;153: 1134-1148.

17. Li Y, Zheng H, Wang Q, Zhou C, WeiL, Liu X, et al.Genoombrede analyses onthullen een rol van Polycomb bij het bevorderen van hypomethylering van DNA-methylatievalleien.Genoom Biol.2018;19: 18.

18. Koch A, JoostenSC, Feng Z, de Ruijter TC, DrahtMX, MelotteV,

et al.Analyse van DNA-methylatie bij kanker: locatie opnieuw bezocht.Nat ds. Clin Oncol.2018;15: 459-66.

19. KleinEA, Richards D, Cohn A, TummalaM, Lapham R, Cosgrove D, et al.Klinische validatie van een gerichte, op methylering gebaseerde vroege detectietest voor meerdere kankers met behulp van een onafhankelijke validatieset.Ann Oncol.2021;32: 1167-1177.

20. Hanahan D, Weinberg RA.De kenmerken van kanker.Cel.2000;100: 57-70.

21. Hanahan D. Kenmerken van kanker: nieuwe dimensies.Kanker Ontdek.2022;12: 31-46.

22. Schwartzberg L, Kim ES, Liu D, Schrag D. Precisie-oncologie: wie, hoe, wat, wanneer en wanneer niet?Ben Soc Clin Oncol Educ-boek.2017: 160-9.

23. Liu H, Meng X, Wang J. Realtime kwantitatieve methylering

detectie van het PAX1-gen bij screening op baarmoederhalskanker.IntJ Gynecolkanker.2020;30: 1488-1492.

24. Imperiale TF, RansohoffDF, Itzkowitz SH, Levin TR, Lavin P, Lidgard GP, et al.Multitargetstool DNA-testen voor screening op colorectale kanker.N EngelsJ Med.2014;370: 1287-1297.

25. Li J, Li Y, Li W, Luo H, Xi Y, Dong S, et al.Gids positionering

sequencing identificeert afwijkende DNA-methylatiepatronen die de celidentiteit en tumor-immuun surveillancenetwerken veranderen.Genoom

Res.2019;29: 270-80.

26. Gao Q, LinYP, Li BS, Wang GQ, Dong LQ, Shen BY, et al.Onopdringerige detectie van meerdere kankers door circulerende celvrije DNA-methylatiesequencing (THUNDER): ontwikkeling en onafhankelijke validatiestudies.Ann Oncol.2023;34: 486-95.

27. Dong S, Li W, Wang L, Hu J, Song Y, Zhang B, et al.Histone-gerelateerde genen zijn hypergemethyleerd bij longkanker en hypergemethyleerd

HIST1H4F zou kunnen dienen als een biomarker voor pan-kanker.Kankeronderzoek.2019;79: 6101-12.

28. HeijnsdijkEA, Wever EM, AuvinenA, Hugosson J, Ciatto S, Nelen V, et al.Effecten op de kwaliteit van leven van prostaatspecifieke antigeenscreening.N EngelsJ Med.2012;367: 595-605.

29. LuzakA, Schnell-Inderst P, Bühn S, Mayer-Zitarosa A, Siebert U. Klinische effectiviteit van biomarkertests voor kankerscreening aangeboden als zelfbetaalde gezondheidszorg: een systematische review.Eur J Volksgezondheid.2016;26: 498-505.

30. Dong S, Lu Q, Xu P, Chen L, Duan X, Mao Z, et al.

Gehypermethyleerde PCDHGB7 als universele marker voor alleen kanker en de toepassing ervan bij vroege screening op baarmoederhalskanker.Clin Transl Med.2021;11: e457.

31. Yuan J, Mao Z, Lu Q, Xu P, Wang C, Xu X, et al.Gehypermethyleerde PCDHGB7 als biomarker voor vroege detectie van endometriumkanker in endometriumborstelmonsters en baarmoederhalsschrapen.Voor Mol Biosci.2022;8: 774215.

32. Dong S, Yang Z, Xu P, Zheng W, Zhang B, Fu F, et al.Onderling

exclusieve epigenetische modificatie op SIX6 met hypermethylering voor het opsporen van precancereuze stadia en het ontstaan van metastasen.Signaaloverdrachtdoel Ther.2022;7: 208.

33. Huang L, Guo Z, Wang F, Fu L. KRAS-mutatie: van niet-mediceerbaar naar medicijnbaar bij kanker.Signaaloverdrachtdoel Ther.2021;6: 386.

34. Belinsky SA, Nikula KJ, PalmisanoWA, MichelsR, SaccomannoG, GabrielsonE, et al.Afwijkende methylering van p16 (INK4a) is een vroege gebeurtenis bij longkanker en een potentiële biomarker voor vroege diagnose.Proc Natl Acad Sci U SA.1998;95: 11891-6.

35. Robertson KD.DNA-methylatie en menselijke ziekten.Nat ds. Genet.2005;6: 597-610.

36. WentzensenN, Walker JL, Gold MA, Smith KM, ZunaRE,

Mathews C, et al.Meerdere biopsieën en detectie van voorlopers van baarmoederhalskanker bij colposcopie.J Clin Oncol.2015;33: 83-9.

37. De Strooper LM, Meijer CJ, Berkhof J, Hesselink AT, Snijders

PJ, Steenbergen RD, et al.Methyleringsanalyse van de FAM19A4

gen in cervicale schaafwonden is zeer efficiënt bij het detecteren van baarmoederhalskanker

carcinomen en gevorderde CIN2/3-laesies.Kanker Vorige onderzoek (Phila).2014;7: 1251-7.

38. Thaise AA, Solomon BJ, Sequist LV, Gainor JF, Heist RS.Longkanker.Lancet.2021;398: 535-54.

39. Grunnet M, Sorensen JB.Carcino-embryonaal antigeen (CEA) als tumormarker bij longkanker.Longkanker.2012;76: 138-43.

40. Wood DE, KazerooniEA, Baum SL, EapenGA, EttingerDS, Hou L, et al.Longkankerscreening, versie 3.2018, NCCN klinische praktijkrichtlijnen in de oncologie.J Natl Compr Canc Netw.2018;16: 412-41.

41. Amerikaanse kankervereniging.Feiten en cijfers over kanker.Atlanta, GA, VS: American Cancer Society;2023 [bijgewerkt 2023 op 1 maart;geciteerd 22 augustus 2023].

42. FonthamETH, Wolf AMD, Kerk TR, EtzioniR, Bloemen CR,

Herzig A, et al.Baarmoederhalskankerscreening voor personen met een gemiddeld risico: update van de richtlijn 2020 van de American Cancer Society.CA Kanker J Clin.2020;70: 321-46.

43. Clarke MA, Long BJ, Del Mar MorilloA, Arbyn M, Bakkum-Gamez JN, Wentzensen N. Associatie van het risico op endometriumkanker met postmenopauzale bloedingen bij vrouwen: een systematische review en meta-analyse.JAMA Stagiair Med.2018;178: 1210-1222.

44. Jacobs I, Gentry-MaharajA, Burnell M, ManchandaR, Singh N,

Sharma A, et al.Gevoeligheid van transvaginale echografie

voor endometriumkanker bij postmenopauzale vrouwen: een case-control studie binnen het UKCTOCS-cohort.Lancet Oncol.2011;12: 38-48.

45. BabjukM, Burger M, CompératEM, Gontero P, MostafidAH,

PalouJ, et al.Richtlijnen van de European Association of Urology over niet-spierinvasieve blaaskanker (TaT1 en Carcinoma In Situ) -

2019-update.Eur Urol.2019;76: 639-57.

46. Aragon-Ching JB.Uitdagingen en vooruitgang bij de diagnose, biologie en behandeling van urotheelcarcinomen van het bovenste kanaal en de blaas.Urol Oncol.2017;35: 462-4.

47. Rizvi S, KhanSA, Hallemeier CL, Kelley RK, Gores GJ.

Cholangiocarcinoom – evoluerende concepten en therapeutische strategieën.Nat ds. Clin Oncol.2018;15: 95-111.

48. Ye Q, Ling S, Zheng S, Xu X. Vloeibare biopsie in hepatocellulair

carcinoom: circulerende tumorcellen en circulerend tumor-DNA.Mol Kanker.2019;18: 114.

49. Zhang Y, Yao Y, Xu Y, Li L, Gong Y, Zhang K, et al.Pan-kanker

circulerende tumor-DNA-detectie bij meer dan 10.000 Chinese patiënten.Nat Commun.2021;12: 11.

50. Eisenhauer EA, Therasse P, BogaertsJ, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al.Nieuwe responsevaluatiecriteria bij solide tumoren: herziene RECIST-richtlijn (versie 1.1).Eur J Kanker.2009;45: 228-47.

51. LitièreS, Collette S, de Vries EG, Seymour L, BogaertsJ.RECIST - leren van het verleden om aan de toekomst te bouwen.Nat ds. Clin Oncol.

2017;14: 187-92.

52. Seymour L, BogaertsJ, Perrone A, FordR, Schwartz LH, Mandrekar S, et al.iRECIST: richtlijnen voor responscriteria voor gebruik in onderzoeken

het testen van immunotherapeutica.Lancet Oncol.2017;18: e143-52.

53. PantelK, Alix-Panabières C. Vloeibare biopsie en minimale restziekte - nieuwste ontwikkelingen en implicaties voor genezing.Nat ds. Clin Oncol.2019;16: 409-24.

Citeer dit artikel als: Qian C, Zou X, Li W, Li Y, Yu W. De buitenpost tegen kanker: universele kankermarkers.Kanker Biol Med.2023;20: 806-815.

doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0313

Posttijd: 07 mei 2024